在美国，阿尔茨海默症（AD）及相关痴呆症影响了超过500万人，预计到2060年，将有大约1390万美国老年人被诊断出患有痴呆症。虽然基因组学研究已经给疾病风险预测提供了一些模型，但仍需要使用多组学方法的转化研究来确定生物标志物和治疗靶点。蛋白质组学通过对健康个体和不同神经疾病阶段的蛋白质表达和动态变化进行大规模研究，可以有效提高研究人员对疾病病理学的理解，并指导预测模型、诊断和未来治疗的发展。

将脑脊液（CSF）作为潜在生物标志物的来源已成为神经科学研究的一种方法，主要是因为该液体与大脑和脊髓都有密切关联，因此可以检测到神经退行性疾病引起的生化变化。然而，获取CSF需要进行侵入性采样，这极大地限制了其应用场景。血浆蛋白质同样也可以作为神经学研究中疾病生物标志物的来源，但是与脑相关的蛋白质在外周血中通常含量较低，因此可能会被更常见且更丰富的血浆蛋白质，如白蛋白和转铁蛋白所掩盖。其他现有的蛋白质组学技术，例如质谱法，难以检测广泛的蛋白质动态范围，并且它们需要通过特殊的样品制备来富集含量较低的蛋白质。

SomaLogic公司的SomaScan 检测方案提供了一种高灵敏度的方法，可以量化检测不同生物液体（如血清、血浆、尿液和CSF）中的蛋白质。它可以帮助研究人员在不同样品类型的小体积样本中检测7,000种蛋白质，动态范围覆盖从飞摩尔到微摩尔的10个数量级，从而实现了在极少量的样品中进行大范围的蛋白质检测，并具有高度的可重复性。

近期发表的文章中也体现了SomaScan平台在各种神经退行性疾病研究中获得新的生物学见解的能力。在此，我们总结了三项研究，在这些研究中都应用了SomaScan 检测方案用于痴呆相关研究中的大规模蛋白质分析。

01

研究案例

>> 通过血浆蛋白质阐释阿尔茨海默症的病理学

阿尔茨海默症的特征是存在淀粉样蛋白β斑块和由修饰的tau蛋白组成的神经原纤维缠结。然而，仅有这两种情况似乎并不能完整地描述疾病的进展。美国国家老龄化研究所和阿尔茨海默症协会提出了一个更广泛的诊断框架，根据淀粉样病理（A）、tau病理（T）和神经退行性（N）的个体生物标志物来对AD进行分类，统称为ATN框架。在ATN框架内分析其他蛋白质并识别蛋白质特征，能够揭示比单纯的淀粉样斑块和tau缠结更为复杂的病理通路，从而更深入地理解AD的发病机制。

在迄今为止对AD病理学不同生物标志物进行的最大规模的血浆蛋白质组学研究中，一个跨国研究小组使用SomaScan检测方案检测了972名个体（191名AD患者、409名轻度认知障碍患者和372名认知正常对照者）的4001种血浆蛋白质。SomaScan平台用于在ATN网络内进行蛋白质组差异分析和蛋白质共表达网络分析。

数据显示，蛋白质与ATN网络中的N因子之间的关系因神经退行性的不同常见指标而异，如脑萎缩或CSF标志物。这些发现为与AD病理学相关的单个蛋白质和蛋白质网络的变化提供了新的见解。

SomaScan检测1061名人群队列血浆中5032种蛋白质
 

02

研究案例

>> 评估与神经退行性和血管病理相关的血浆蛋白质在认知正常个体中的表达情况

研究人员试图扩展用于AD病理学的ATN框架，看看与脑血管损伤相关的血液生物标志物是否可以用于检测、分类或监测疾病病理学。

在同类最大规模的研究中，研究人员使用SomaScan 检测方案检测了1061名认知健康个体（628名女性和433名男性）血浆中5032种蛋白质的水平。通过核磁共振成像（MRI）测量，近90%的研究参与者的海马体积（衡量神经退行性的指标）和脑白质高信号（衡量血管损伤的指标）减少。

越来越多的证据表明，导致AD的生物学机制在女性和男性中是不同的，蛋白质组学分析揭示了四种介导脑神经退行性性别相关差异的蛋白质和一种介导血管损伤性别相关差异的蛋白质。

这些结果表明，血液蛋白质可用于预测AD早期阶段的大脑变化，并指出预防女性和男性AD的性别特异性候选蛋白靶点。
 

SomaScan检测1061名人群队列血浆中5032种蛋白质
 

03

研究案例

>> 利用血浆蛋白组学评估与痴呆风险相关的蛋白质和通路

研究表明，几种血液分子与痴呆症，尤其是AD的发病风险有关。然而，至今仍缺乏研究全血浆蛋白质组的数据，特别是在疾病发作前几年的蛋白质分布方面。迄今为止，最大的挑战是缺乏能够在大样本量中检测广泛动态范围血浆蛋白的技术。

一个跨国研究小组使用SomaScan Assay检查了4,877种血浆蛋白质与美国老年人群中老年痴呆风险之间的关系，该人群来自动脉粥样硬化风险人群研究。结果显示，38种独特的蛋白质与痴呆发病有关，其中10种是目前已知药物的靶向蛋白。值得注意的是，在20年前的这些人群中年时期采集的血液样本中，检测到16种蛋白质与痴呆症风险有关。基因组范围内具有显著意义的蛋白质定量性状位点进一步揭示，有2种与痴呆相关的蛋白质也与AD有关。
 

SomaScan检测5327名人群队列血浆中4877种蛋白质
 

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